北京大学深圳研究生院周建荣教授Org. Lett.：不对称多米诺Heck芳基化-烷基化反应

北京大学深圳研究生院周建荣教授课题组发展了一例钯催化非共轭环二烯的多米诺Heck芳基化和烷基化反应生成双取代反式环己烯结构的产物，对映体比例可以高达100:1至200:1。值得一提的的是，通过DFT计算发现这是一种新的非共价相互作用的活化模式。手性配体Josiphos的两个CF键与丙二酸酯的钠盐相互吸引作用，且是第一次在不对称金属催化中发现这种作用机制促进了立体选择性的有效控制。相关研究成果以“Asymmetric Domino Heck Arylation and Alkylation of Nonconjugated Dienes: DoubleC−F···Sodium Attractive Noncovalent Interaction”为题发表在在Org. Lett. 2021, 23(18), 7064–7068. (DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02457）。

图1. （来源：Org. Lett.）

早在1990年，Larock课题组就报道了非共轭二烯的串联不对称双官能团化的消旋版本。但是迄今为止，对于该类反应的手性研究仍旧非常稀少，直至2019年，吴祥教授小组首次报道了相关分子内反应的不对称版本。随后，周建荣教授课题组完成了第一例不对称分子间的Heck芳基化和胺化反应，采用C2轴手性配体(R,R)-Kelliphite与催化剂钯螯合之后形成的深度口袋，有效实现了芳香胺类亲核试剂的手性诱导。

基于上述工作的研究基础，此次，作者报道了钯氢迁移为关键步非共轭二烯的串联不对称芳基化和烷基化反应，反应有很好的底物普适性且大部分产物的对映选择性可以高达99% ee。值得一提的是，作者通过对反应机理的研究以及DFT的计算发现，高对映选择性的控制得益于配体中的氟原子与底物中钠原子之间的新型非共价键的活化模式。在这项研究中，作者发现含有双(三氟甲基)苯基基团的Josiphos配体，表现了良好对映选择性（参见图1）。反应中生成的环烯丙基钯配合物可以被丙二酸盐、1,3-二酮或者其他稳定的烯醇化合物捕获，可以得到高ee值的反式产物。

图2. （来源：Org. Lett.）

最初，作者以碘苯、1,4-环己二烯和丙二酸酯的钠盐为底物尝试了三组分反应。不幸的是，用原有的Kelliphite的钯配合物条件在强极性溶剂乙二醇中（多米诺反应的最优条件，见图1a）并没有得到目标产物。当改用甲苯做溶剂时，反应可以获得57% ee值。随后，作者筛选了一系列弱供电子的磷配体，幸运的是，携带双(三氟甲基苯基)基团Josiphos L1可以得到高收率和高ee值。其他Josiphos配体则表现出较差的催化活性。当使用含两个吸电子的呋喃环的配体Josiphos L4，可以的到58%的收率和80% ee。在金属插入和烯丙位的亲核进攻两个反应阶段中，弱给电子的配体均表现出较好的催化活性，比如磷酰亚胺配体；其他常见的膦配体包括BINAP、Segphos、Difluorphos和MeO-biphep，在该反应中催化效率很低；反式-1,2-二氨基环己烷骨架的Trost配体未能得到任何所需的目标产物。

图3. （来源：Org. Lett.）

随后作者对该反应的溶剂效应进行了考察，发现反应的速率和溶剂的极性有很大的关系，在弱极性的甲苯中，反应的速率最快。此外作者用甲醇钠和丙二酸酯原位制备的钠盐应用于该反应也能得到高收率和高的ee值。

图4. （来源：Org. Lett.）

另外，反应也对丙二酸酯的金属盐比较敏感。丙二酸酯的钾盐为底物时反应12小时后，可以得到25%的收率，74%的ee，丙二酸酯的锂或者铯盐为底物时得不到目标产物。

图5. （来源：Org. Lett.）

接下来，作者考察碳亲核试剂的范围。二甲基、二乙基和二苄基丙二酸钠盐都能得到高ee值的产物，丙二酸二叔丁酯的反应较慢。2-甲基丙二酸酯的钠盐由于空间位阻效应，可以得到中等收率和ee值。其它一些1,3-二酮酸酯在该反应条件下也能很好的进行。

图6. （来源：Org. Lett.）

在最优反应条件下，作者考查了芳基碘化物与丙二酸酯的钠盐反应的底物范围。通常富电子芳基碘化物的产率比缺电子的要高。此外该反应体系对官能团具有很好的容忍性，当底物中含有氟、氯、溴、酯、酮和醛等基团时均能得到很好的收率，吲哚和3位取代的吡啶环衍生的杂芳基碘化物也很好的进行。而2位取代的吡啶碘化反应中，只得到了以联吡啶的副产物。产物的绝对构型由4k的x射线衍射确定为(3R,5S)。烯基碘化物也适用于此反应。作者也尝试了其他的二烯底物，3-甲基-1,4-环己二烯可以得到中等ee值和1:1的异构体；1,5-环辛二烯可以得到高ee值的加合物5a和5b和一些Heck反应异构体的副产物。

图7. （来源：Org. Lett.）

丙二酸酯、β-酮酯、α-磺酰酯和α-氰酸酯在DMSO中与LiCl和水加热均可以发生脱羧反应。值得一提的是，甲基磺酰酯的钠盐在TBME中的溶解度较差，所以产物的最终收率仅为32%。另外，α-氰酸酯反应生成的产物的ee为61，与丙二酸酯反应形成对比，表明双羰基的螯合作用有助于催化过程中的立体选择性控制。

图8. （来源：Org. Lett.）

合成应用方面，化合物3可经环氧化后以81%的收率和3:1的dr值得到7a，或者进行烯烃加氢和随后的脱羧反应得到具有消炎活性的小分子化合物7b。在第三个例子中，首先将3a炔丙基化，然后进行Pauson-Khand环化得到三环化合物7c。β-硝基苯乙烯可以和化合物3a进行1,3-偶极环加成得到异恶唑化合物7d。此外，1,3-二酮化合物7d可经碘环化反应，以68%的收率得到二氢呋喃化合物7e。此外，底物3d可以很容易与肼或者羟胺缩合，分别制备吡唑和异恶唑类化合物。

图9. （来源：Org. Lett.）

Josiphos L1是如何诱导立体选择性反式进攻π-5-苯基环己基阳离子配合物上的丙二酸酯？作者采用密度泛函理论（DFT）计算。在此步骤上使用PCM（甲苯），M06L/Def2-TZVP//B3LYP/6-31g(d,p)，和SDD(Pd)水平计算。根据Josiphos主链计算了苯基环己烯片段的反构象和顺构象。在四种过渡态（TS）中，能量最低的过渡态活化能为15.4 kcal mol^-1。对过渡态的详细研究表明，丙二酸酯的钠盐和Josiphos L1的三氟甲基中的氟原子有弱电子吸引作用。 

综上所述，作者报道了非共轭二烯烃的多米诺Heck芳基化和烷基化反应。反式产物具有良好的立体选择性，许多反式加成产物的立体选择性可以高达100−200:1。从机理上看，DFT计算和实验支持C - F···Na相互作用有助于与丙二酸酯的钠盐作用。

DFT计算由吴云东院士课题组续文强和蒲茂平副研究员完成。实验由朱道勇博士后完成（现任职兰州大学药学院副教授）。周建荣（Steve Zhou）自2019年全职任职北京大学深圳研究生院。课题组现在招收博士后，研究助理和博士研究生。微信联系：stevezhoujr。

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